メタボロミクス：肝臓と小腸における空間的な代謝勾配
Nature 648, 8092 doi: 10.1038/s41586-025-09616-5
哺乳類細胞の性質は、器官内の位置に依存している。遺伝子の発現は、肝臓では門脈周囲肝細胞と中心静脈周囲肝細胞の間で異なり、腸では陰窩から絨毛先端にかけて変化する。組織の空間的構成の重要な要素は、おそらく代謝であるが、空間的な代謝の直接評価は依然限定的である。今回我々は、マウスの肝臓と腸における空間的な代謝勾配をマッピングした。我々は、マトリックス支援レーザー脱離イオン化（MALDI）画像化質量分析（IMS）、同位体追跡、深層学習型人工知能を用いて、統合的な実験–計算ワークフローを開発した。測定された代謝物のほとんど（90％超）は、肝小葉と腸絨毛で顕著な空間的濃度勾配を示した。肝臓では、トリカルボン酸（TCA）回路の代謝物とそれらの同位体（グルタミンと乳酸の両方から標識している）は門脈周囲に局在した。アデノシン一リン酸（AMP）など、エネルギーストレス代謝物も門脈周囲に局在し、これは門脈周囲のエネルギー需要が高いことと整合する。腸では、TCA中間体であるリンゴ酸（絨毛頂端）とクエン酸（陰窩）が逆の空間パターンを示し、これは、同位体追跡に基づいた、絨毛頂端でのグルタミン異化と陰窩での乳酸酸化の亢進と整合する。さらに我々は、肥満を誘発する食餌性糖であるフルクトースの運命をマッピングした。その結果、腸では、経口フルクトースは絨毛の頂端部よりも底部でより速く異化されることが分かった。肝臓では、フルクトース由来の炭素がフルクトース1-リン酸として中心静脈周囲に蓄積し、中心静脈周囲のアデノシン三リン酸（ATP）枯渇を引き起こした。従って我々は、腸と肝臓の代謝構成に関する基礎知識を提供するとともに、肝臓代謝においてフルクトースが誘導する局所的異常も明らかにしている。
