遺伝学：集団規模での体細胞変異と選択
Nature 647, 8089 doi: 10.1038/s41586-025-09584-w
加齢に伴って、多くの組織では体細胞ドライバー変異を持つ微細なクローンがコロニーを形成するようになる。このようなクローンには、がんへ向かう最初の段階のものもあれば、老化や他の疾患に関与し得るものもある。しかし、小さなクローン内で変異を検出することは困難であるため、この現象についての理解は限定的である。今回我々は、二本鎖塩基配列解読法であるナノレート塩基配列解読法（NanoSeq）の新バージョンを報告する。この新たなNanoSeqは、10億塩基対当たり5塩基対未満という低いエラー率を維持しながら、全エキソームと標的化捕捉に対応している。単一分子レベル感度でのポリクローナル試料の高深度塩基配列解読は多数のクローンを同時にプロファイリングし、これによって、どのような組織でも正確な変異率、シグネチャー、ドライバー頻度が得られる。我々は、双生児コホートから得られた口腔上皮の非侵襲性試料1042点と血液試料371点に対して標的化NanoSeqを適用し、口腔上皮で正の選択を受けている46の遺伝子、6万2000以上のドライバー変異、必須遺伝子における負の選択の証拠という、極めて豊かな選択の全体像を見いだした。多くの遺伝子について、コード部位と非コード部位の全体にわたり選択に関する高分解能地図が得られ、これはin vivoでの飽和変異誘発の一種と言える。多変量回帰モデルは、加齢、喫煙、飲酒といった曝露やがんリスク因子が、どのように体細胞変異の獲得と選択を変化させるかという変異の疫学研究を可能にする。正確な単一分子塩基配列解読法は、発がんの初期段階、がん予防、老化や疾患における体細胞変異の役割を調べるための強力なツールとなる。
