分子生物物理学：解離を促進するような設計はサイトカインシグナル伝達の適時選択を可能にする

タンパク質の設計は、これまで基底状態、すなわちエネルギーが十分に低い状態に焦点を絞りこんで、こうした状態が確実に多数を占めるように考えられてきた。しかし、1つの系の反応速度論的性質や動力学性質の設計には、基底状態に加えて、励起エネルギーの低い状態から別の状態への遷移の際に通過する励起状態の設計も必要である。このような励起状態は、それほど数が多くならないように十分に不安定でなくてはならないが、全く存在し得ないほど不安定であってはならない。さらに、タンパク質を設計するこれまでの方法は、ほぼ理想的な安定した構造を作り出すのに注目しているので、こういった設計は難問である。今回我々は、誘導適合型のパワーストロークを用いて、構造的に達成が難しい不自然な励起状態を作り出し、タンパク質複合体の解離をアロステリックに駆動できるような系を設計するための一般的な方法について述べる。X線結晶構造解析、二重電子–電子共鳴分光法および反応速度論的結合測定から、エフェクターでの誘導によって解離速度が5700倍に上昇するような設計が、励起状態を取り入れることによって可能になることが明らかになった。我々は、高速バイオセンサー、反応速度論的に制御される回路やサイトカイン模倣分子を設計することによって、この方法の威力を明確に示した。こうした模倣分子は、受容体から数秒単位で解離させることが可能で、インターロイキン2シグナル伝達の時間的動態を詳しく解析することができる。

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