細胞生物学：抗原によって誘導される細胞応答を近接依存性標識法によって増幅する

T細胞受容体やFc受容体などの細胞表面受容体が抗原によって誘導されるクラスター化は、細胞のシグナル伝達活性化で広く見られる機構である。しかし、腫瘍関連抗原のような自然に生じる抗原のほとんどは密度が不十分であるために、受容体のクラスター化や標的に対する応答のうちで限られたものだけを刺激する。今回我々は、空間的に近接するタンパク質をビオチン化して特定する方法である近接標識法を転用して、合成抗原クラスターとして設計されたプローブを細胞表面上で増幅した。我々はさらに、赤色光または超音波によって制御されるin vivo近接標識技術を開発し、標的抗原の近傍でフルオレセインプローブを共有結合により高密度でタグ付けできるようにした。我々は、例としてT細胞受容体を用いて、増幅されたフルオレセインが効率良くクラスター化し、フルオレセインに結合する二重特異性T細胞エンゲージャーによって、T細胞の活性化および細胞傷害性の増強が誘導されることを実証した。複数のシンジェニックマウス腫瘍モデルにおいて非侵襲的で組織選択的な標識を行うことで、強力な免疫応答が生じ、処理後の腫瘍が迅速に根絶された。効率的な細胞溶解によって、エピトープの拡散がさらに促進され、未処置の遠位病変に対する全身性免疫や再投与に対する免疫記憶が誘導された。従って、近接標識に関する化学は、抗原依存性の受容体機能および細胞状態を操作するための一般的な戦略として有望である。

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