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免疫疾患：PLD4遺伝子の機能喪失変異は全身性エリテマトーデスの原因となる
Nature 647, 8089 doi: 10.1038/s41586-025-09513-x
単一遺伝子性ループスからは、全身性エリテマトーデス（SLE）の発症機序や治療法についての貴重な手掛かりが得られる。今回我々は、PLD4（phospholipase D family member 4）に潜性（劣性）変異を有する5人のSLE患者について報告する。PLD4に含まれる有害変異の結果として、一本鎖核酸に対するエキソヌクレアーゼ活性が損なわれることが、in vitroおよびex vivoアッセイによって明らかになった。PLD4の機能喪失変異は、Toll様受容体7（TLR7）およびTLR9の過剰な活性化につながった。患者の樹状細胞では、下流の炎症性シグナル伝達経路、特にI型インターフェロンシグナル伝達経路が過剰に活性化されていた。Pld4が欠失したマウスでは、自己免疫に加えて形質細胞様樹状細胞および形質細胞の細胞内因性増殖が見られた。Pld4欠失マウスはJAK阻害剤バリシチニブに反応した。これは、I型インターフェロンを標的とすることがPLD4を欠失している患者の治療法になる可能性を示唆している。
