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神経科学：ヒト妊娠第1トリメスターの神経発生におけるクロマチンアクセシビリティー
Nature 647, 8088 doi: 10.1038/s41586-024-07234-1
ヒトの脳は厳密に組織化されたパターン形成事象のカスケードを通じて発生・発達し、これは転写因子の発現とクロマチンアクセシビリティーの変化によって誘発される。発生中の脳全体における遺伝子発現は単一細胞分解能で報告されているが、クロマチンアクセシビリティーについての同様のアトラスはこれまで、主に前脳に焦点を絞ったものとなっていた。本論文で我々は、ヒトの妊娠第1トリメスター（受精後6〜13週）における発生中のヒト脳全体のクロマチンアクセシビリティーと、それに対応する遺伝子発現について報告する。我々は、135のクラスターを定義し、マルチオミクスの測定値を用いて候補のシス調節エレメントを遺伝子発現と結び付けた。接近可能な領域の数は、齢の増加とニューロン分化の両方に伴って増加した。我々は、畳み込みニューラルネットワークを用いて、ニューロンサブタイプを特徴付けるエンハンサー内に、機能的転写因子結合部位と推定される部位を特定した。このモデルを、ESRRBと結び付けられるシス調節エレメントに適用することで、プルキンエ細胞系譜におけるその活性機構が明らかになった。さらに、疾患関連一塩基多型とシス調節エレメントを結び付けることで、複数の疾患で推定されている発症機構が確認され、中脳由来のGABA作動性ニューロンが、大うつ病性障害関連変異に対して最も脆弱であることが明らかになった。我々の知見は、妊娠第1トリメスターにおける脳細胞タイプ出現の根底にある主要な遺伝子調節機構についてより詳細な見方をもたらすとともに、ヒトの神経発生に関連した今後の研究に対して包括的な参照情報を提供している。
