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腫瘍免疫学：骨髄系前駆細胞の調節不全は腫瘍において免疫抑制性マクロファージを促進する
Nature 646, 8087 doi: 10.1038/s41586-025-09493-y
単球由来マクロファージ（mo-mac）はしばしば腫瘍微小環境（TME）内で免疫抑制を駆動し、また骨髄において腫瘍が増強する骨髄系細胞産生（骨髄造血）は、これらの細胞集団を供給する。本研究で我々は、マウスと肺がん患者における一連の骨髄系前駆細胞、循環血中単球、腫瘍浸潤性mo-macについてトランスクリプトームとクロマチンアクセシビリティーをペアで解析し、腫瘍形成促進性mo-macを増強する骨髄系前駆細胞のプログラムを突き止めた。我々は、肺腫瘍が、酸化ストレスに対する細胞保護応答として、骨髄中の骨髄系前駆細胞でNfe2l2（NRF2）のアクセシビリティーをプライミングし、これが骨髄造血を増強する一方で、インターフェロン応答を減弱させ、免疫抑制を促進することを示す。さらに、NRF2の活性は、TME内で単球がmo-macへ分化する際に増幅され、ストレスを調節して免疫抑制性表現型を駆動することが分かった。NRF2の遺伝子欠失や薬理学的阻害は、TMEにおけるmo-macの生存と免疫抑制を有意に低下させ、これがナチュラルキラー細胞とT細胞の抗腫瘍免疫を回復させて、チェックポイント阻害の有効性を高めた。我々の結果は、肺のTMEにおいて免疫調節性mo-macを維持する骨髄系前駆細胞の調節不全に関する標的化可能なエピジェネティックノードを特定し、免疫療法の転帰を改善するためにマクロファージの運命を再プログラム化する早期介入の可能性を浮き彫りにしている。
