腫瘍生物学：ニューロンと小細胞肺がんの間の機能性シナプス

小細胞肺がん（SCLC）は非常にアグレッシブなタイプの肺がんであり、急速な増殖、早期の転移性拡散、頻繁に見られる早期再発、非常に高い死亡率を特徴とする。最近の証拠では、複数のがん種の発生や進行に神経支配が重要な役割を担っていることが示唆されている。神経膠腫（グリオーマ）では、がんとニューロン間のシナプスが報告されているが、末梢性の腫瘍でもこのような構造が形成されるかどうかは明らかにされていない。本研究で我々は、SCLC細胞が機能性シナプスを形成し、シナプス伝達を受け得ることを示す。in vivoの挿入変異誘発スクリーニングと種間でのゲノムおよびトランスクリプトームの検証を組み合わせることで、マウスとヒトのSCLCでニューロン、シナプス、グルタミン作動性シグナル伝達に関わる遺伝子のセットが突き止められた。さらなる実験で、SCLC細胞はin vitroとin vivoでニューロンとシナプス構造を形成できることが明らかになった。電気生理学的および光遺伝学的実験により、がん細胞はNMDA受容体およびGABA_A受容体を介してシナプス入力を受容できることが確認された。ニューロンとSCLCの相互作用には潜在的な発がん性の役割があることと一致して、SCLC細胞は迷走神経感覚ニューロンまたは皮質ニューロンと共培養すると増殖優位性を獲得することが分かった。さらに、グルタミン酸シグナル伝達の阻害は、SCLCの自然発生マウスモデルで治療効果を示した。従って、SCLCは悪性形質転換後にシナプスシグナル伝達を乗っ取って腫瘍増殖を促すと考えられ、これによって新たな治療介入法への道が示された。

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