遺伝学：SCN2A関連神経発達障害に対するCRISPR活性化

単一遺伝子で診断のつく神経発達障害の大半は、2つの遺伝子コピーの片方しか機能しないハプロ不全を介して発症する。SCN2Aハプロ不全は、神経発達障害の最も多い原因の1つであり、しばしば自閉症スペクトラム障害や知的障害として現れ、一部の小児では難治性てんかんの症状が見られる。今回我々は、SCN2Aハプロ不全を概念実証に用いて、CRISPR活性化（CRISPRa）による既存の機能的遺伝子コピーの上方調節は、Scn2aハプロ不全マウスで神経学に関連した表現型を救済できることを示す。我々はまず、若齢期のヘテロ接合Scn2a条件的ノックインマウスでScn2aの発現を回復させると、Scn2aハプロ不全（Scn2a^+/−）に関連した電気生理学的障害が救済されることを示した。次に、若齢マウスでアデノ随伴ウイルスによるCRISPRaをベースとする治療を行って、SCN2Aハプロ不全での神経発達障害や発作の病因に関与する主要な細胞タイプである、新皮質錐体細胞の内因性欠陥やシナプス障害を修正できることが明らかになった。さらに、CRISPRaの全身送達は、Scn2a^+/−マウスを化学痙攣誘発物による発作から保護することを示した。また、アデノ随伴ウイルスによるCRISPRaの投与は、SCN2Aハプロ不全のヒト幹細胞由来ニューロンの興奮性を救済することも明らかにした。我々の結果は、この治療法がSCN2Aハプロ不全を救済する可能性を示しており、若齢段階での救済であっても、神経発達表現型を改善し得ることを実証している。

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