医学研究：in vivoのCRISPRスクリーニングから骨髄腫におけるCAR T細胞機能の修飾因子が特定された
Nature 646, 8086 doi: 10.1038/s41586-025-09489-8
キメラ抗原受容体（CAR）T細胞は血液悪性腫瘍に対して高い有効性を示す。しかし、CAR T細胞が漸進的に喪失していくことが、多くの患者の再発に関与している。今回我々は、B細胞成熟抗原を標的とするCAR T細胞でin vivo機能喪失CRISPRスクリーニングを行い、ヒト多発性骨髄腫モデルにおけるCAR T細胞の持続性と機能に影響を及ぼす遺伝子を調べた。我々は、CRISPRライブラリーで編集したT細胞の増殖と持続性をin vitroおよびin vivoの早期時点と後期時点で追跡し、遺伝子改変CAR T細胞の性能を、製造から腫瘍内の生存に至るまで評価した。このスクリーニングから、CAR T細胞の増殖や持続性の状況特異的な調節因子が明らかになった。RASA2およびSOCS1の除去はin vitroでT細胞増殖を高めたのに対し、PTPN2、ZC3H12A、RC3H1の喪失はin vivoでCAR T細胞に早期増殖優位性を付与した。我々は、特に、細胞周期調節因子であるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子1B（CDKN1Bによってコードされる）は、in vivoの後期時点でCAR T細胞の適応度を制限する最も重要な因子であることを突き止めた。CDKN1Bの除去は、CAR T細胞の増殖やエフェクター機能を増強し、腫瘍の退縮と全生存率を有意に高めた。我々の知見は、遺伝子摂動がCAR T細胞に及ぼす影響は時間の経過やさまざまな環境で異なっていることを明らかにしており、CDKN1Bが多発性骨髄腫に対する有効性の高いCAR T細胞を作製するための有望な標的であることを浮き彫りにするとともに、CAR T細胞の有効性を高める遺伝子を特定するためのin vivoスクリーニングの可能性を明確に示している。
