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分子生物学：DNA2は、組換えにより再開された複製を制限することによって成長を可能にする
Nature 646, 8086 doi: 10.1038/s41586-025-09470-5
ヌクレアーゼ–ヘリカーゼであるDNA2は複数の機能を併せ持つゲノム管理役で、酵母からヒトまで、広範囲にわたる生物で細胞増殖に不可欠である。DNA2濃度を低下させるDNA2遺伝子の両対立遺伝子変異は、ゼッケル症候群やロスムンド・トムソン症候群などを含む一連の原発性小人症の原因である。これとは対照的に、がん細胞はDNA2を高発現することが多い。DNA2がないときに細胞増殖を阻む機構や、DNA2に関連した疾患の分子レベルでの原因についてはまだ解明されていない。今回我々は、酵母とヒト細胞を用いて、DNA2が、停止したDNA複製フォークの所で相同組換えによるDNA複製再開とチェックポイントの活性化を抑制することを明らかにした。ヒト細胞では、DNA2の分解によってこの制御機構が失われると、組換えに依存したDNA合成が起こり、RPAに結合した一本鎖DNAが細胞周期のG2期に蓄積する。その結果、DNA2の欠乏がDNA損傷チェックポイントを起動させて、有糸分裂前に必ず、ATR–p21に依存した細胞周期の逸脱に至る。これらの知見によって、DNA2遺伝子が細胞の増殖に極めて重要である理由が説明され、複製フォークを処理して組換えを制限することが細胞の老化を避けるために不可欠だと明らかになった。ゼッケル症候群患者由来のDNA2ハイポモルフの発現あるいはDNA2の部分的分解に続いて、老化への確率論的な進入が細胞の増殖能力を抑えることが、DNA2に関連した原発性小人症での全体的な成長阻害を説明する概念的枠組みをもたらす。
