がん代謝：食餌によるポリアミン枯渇の強化で神経芽細胞腫を再プログラム化する

神経芽細胞腫は致死性の高い小児腫瘍であり、分化の停止した神経堤細胞に由来する。あらゆるがんと同様、神経芽細胞腫の増殖は、血流や局所的な生合成から得られる代謝物をエネルギー源とする。神経芽細胞腫は局所的なポリアミン生合成に依存しており、その阻害剤であるジフルオロメチルオルニチンは臨床活性を示すことが分かっている。今回我々は、このような阻害は、上流のアミノ酸基質の食餌制限により増強することができ、Th-MYCNマウスモデルにおいて、発がん性タンパク質の翻訳阻害、腫瘍の分化、大幅な生存期間の延長につながることを示す。具体的には、アルギニンとプロリンを含まない食餌は、ポリアミン前駆体であるオルニチンの量を減らし、ジフルオロメチルオルニチンによる腫瘍でのポリアミン枯渇を強化する。このポリアミン枯渇はリボソーム停止を引き起こし、これは意外にも3番目の位置にアデノシンを持つコドンで特異的だった。このようなコドンは細胞周期遺伝子で選択的に多く見られ、神経分化遺伝子では少ない。従って、食餌と薬理学的介入の組み合わせに誘導されるこれらのコドンの翻訳阻害は、プロテオームを分化促進性に偏らせる。これらの結果は、特定の細胞プログラムの遺伝子は特徴的なコドン使用の優先性を進化させていて、それが代謝ストレスに応答して一貫した翻訳の再配線を可能にすること、そして、この過程は小児がんの分化を活性化するための標的となり得ることを示唆している。

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