構造生物学：アゴニストが結合したヒト・カンナビノイド受容体CB₁の結晶構造

カンナビノイド受容体1（CB₁）は、大麻の向精神成分で部分アゴニストであるΔ⁹-テトラヒドロカンナビノール(Δ⁹-THC)の主な標的である。今回我々は、テトラヒドロカンナビノールと複合体を形成したヒトCB₁のアゴニスト（AM11542）と、ヘキサヒドロカンナビノールと複合体を形成したヒトCB₁のアゴニスト（AM841）の、結合結晶構造を報告する。これら2つのCB₁–アゴニスト複合体によって、リガンドが結合したポケットの体積が53％縮小することやGタンパク質結合領域の表面積増加などの、アンタゴニスト結合状態と比較した場合の全体構造の重要なコンホメーション変化が明らかになった。さらに、Phe200^3.36とTrp356^6.48（上付き文字は、Ballesteros–Weinstein番号を示す）の二重トグルスイッチが実験的に観察され、これは受容体活性化に必須と考えられる。これらの構造から、CB₁の活性化機構への重要な知見が明らかになり、Δ⁹-THCに加えて天然および合成カンナビノイドの結合様式を予測する分子基盤が与えられた。CB₁の結合ポケットの可塑性は、クラスAの一部のGタンパク質共役受容体の間に共通する特徴らしい。これらの知見は、異なる薬理学的特性を持つ化学的に多様なリガンドの設計に刺激を与えるだろう。

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