構造生物学：mTORC1のアミノ酸による動的制御の構造基盤
Nature 646, 8084 doi: 10.1038/s41586-025-09428-7
mTORC1（mechanistic target of rapamycin complex 1）は、栄養素利用可能性に応答して成長を調節する保存されたシグナル伝達経路に連結・固定されている。アミノ酸は、Rag GTPアーゼを介してmTORC1を活性化する。Rag GTPアーゼは超複合体であるGATOR（GATOR1とKICSRORおよび栄養素感受ハブGATOR2からなる）によって調節されている。GATOR2は、GATOR1と相互作用する別のWD40ドメインβプロペラ、ロイシンセンサーSestrin1とSestrin2（SESN1とSESN2）、およびアルギニンセンサーCASTOR1と共に、八角形のケージを形成している。これらのセンサーがGATOR2を調節する仕組みや、これらが同種のアミノ酸を結合した上でどのようにして解離するのか、その機構はまだ知られていない。今回我々は、クライオ電子顕微鏡法を用いて、Sestrin2またはCASTOR1へ結合して安定化したGATOR2の構造を決定した。センサーは重なり合っていない別々の結合部位を占めていて、結合部位を選択的に破壊すると、各々のアミノ酸を検知するためのmTORC1の活性が選択的に損なわれた。我々はまた、Sestrin2のアポ（ロイシンを含まない）構造を解き、Sestrin2とCASTOR1中でアミノ酸が誘導する構造再編成（Sestrin2とCASTOR1のGATOR2からの遊離のきっかけとなる）の性質を調べた。どちらかのセンサーの結合により、栄養素に依存するmTORC1活性化に必須のドメインであるGATOR2の動的なWDR24βプロペラの動きが制限される。これらの知見は、GATOR2へアミノ酸が十分であることを伝えるアロステリック機構と、その後の構造変化（mTORC1活性化へにつながる）を明らかにしている。
