がん：がんによって誘導される神経損傷は抗PD-1療法に対する抵抗性を促進する

神経周囲浸潤（PNI）は、複数のがん種の予後不良因子であることがよく知られているが、その機構についてはまだ明らかにされていない。本論文で我々は、PNIとがん誘導性神経損傷（CINI）が抗PD-1療法に対する抵抗性において果たす役割について、臨床的および機構的な手掛かりを示す。我々の研究は、腫瘍関連神経のPNIとCINIは、皮膚扁平上皮がん、黒色腫、胃がんの患者における抗PD-1療法への応答性の低さと関連していることを実証している。電子顕微鏡観察と電気伝導解析では、がん細胞は神経繊維のミエリン層を分解することが明らかになった。損傷したニューロンは、IL-6およびI型インターフェロンを介した炎症を自律的に開始させることで応答し、神経の治癒と再生を促す。腫瘍増殖に伴ってCINIの負荷は増加し、それに関連する炎症は慢性化して、腫瘍微小環境内の全体的な免疫状態を抑制的で疲弊的な状態へと傾ける。CINIが駆動する抗PD-1抵抗性は、腫瘍の除神経、ニューロン内で損傷シグナルを仲介する転写因子（Atf3）の条件的ノックアウト、インターフェロンα受容体シグナル伝達（Ifnar1^−/−）のノックアウト、あるいは抗PD-1と抗IL-6受容体阻害の併用といった、CINIシグナル伝達過程の複数の段階を標的とすることで回復できた。我々の知見は、CINIが持つ直接的な免疫調節の役割と、その治療可能性を実証している。

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