神経科学：SLC45A4はニューロンのポリアミン輸送体をコードする疼痛遺伝子である

ポリアミン類は、転写、翻訳、細胞シグナル伝達、オートファジーで重要な役割を果たす調節性代謝物である。ポリアミン類はまた、脳卒中、てんかん、神経変性など、複数の神経疾患に関係するとされており、イオンチャネルとの相互作用を介してニューロンの興奮性を調節できる。さらにポリアミン類は、疼痛と関連付けられており、ヒトでの持続性疼痛状態では濃度変化が観察され、動物モデルでは疼痛時行動の調節が見られる。しかし、神経系内でポリアミンの輸送を司る系は、不明なままである。今回我々は、英国バイオバンク（UKB）において慢性疼痛強度のゲノム規模連関研究（GWAS）を行い、疼痛強度とSLC45A4遺伝子座にマッピングされるバリアントとの間に、有意な相関があることを見いだした。マウスの神経系では、侵害受容器など、背根神経節内の全ての感覚ニューロンサブタイプで、Slc45a4の発現が上昇していた。細胞レベルの分析で、SLC45A4タンパク質は選択的な細胞膜ポリアミン輸送体であることが示され、クライオ電子顕微鏡構造解析で、調節ドメインとポリアミン認識の基盤が明らかになった。SLC45A4を欠失したマウスにも正常な機械感受性はあるが、侵害的な熱およびまたは発痛物質で誘発される持続性疼痛への感受性低下が見られ、これはC繊維の多モード侵害受容器の興奮性低下と関連していた。従って、これらの知見は、疼痛知覚におけるニューロンでのポリアミン輸送体の役割を確立するもので、疼痛治療における治療的介入に向けた標的が特定された。

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