構造生物学：細胞膜のCa²⁺-ATPアーゼによる非常に速い輸送の分子機構

細胞内Ca²⁺レベルは多くのシグナル伝達経路の制御に用いられており、そのために厳格な管理が重要である。細胞膜のCa²⁺-ATPアーゼ（PMCA）は、細胞質ゾルから細胞外空間への急な濃度勾配に逆らってCa²⁺を排出することにより、この過程で非常に重要な役割を果たしている。PMCAの生物学的性質の新たな詳細は解明が進みつつあるが、このようなポンプの最も特徴的な性質、例えば、キロヘルツ領域の輸送速度や細胞膜リン脂質PtdIns(4,5)P₂による活性調節の構造基盤は、現在までのところ明らかになっていない。今回我々は、マウスのPMCA2について、輸送サイクル中の異なる8つの段階における構造を、アクセサリーサブユニットであるニューロプラスチンの存在下および非存在下で明らかにした。これらの構造を、無傷細胞でPMCAが仲介するCa²⁺排出を正確に追跡するホールセル記録と統合することで、PMCAについて最初の包括的な輸送モデルが確立され、疾患の原因となる変異の役割が明らかになり、調節的なPMCA–リン脂質間の相互作用の構造学的基盤が明らかにされた。PtdIns(4,5)P₂の輸送サイクル依存的動態は、Ca²⁺の速い放出を促進し、カウンターイオンの通路を開く「掛け金」としてのその役割のために重要である。これらの働きは、非常に速い輸送サイクルを維持するために必須である。さらに我々は、PtdIns(4,5)P₂の結合部位が、予想外にも、細胞内Ca²⁺レベルの薬剤による操作の標的であることを明らかにした。我々の研究は、無傷のPMCA型Ca²⁺ポンプの独特な速い働きと膜脂質や薬剤によるその制御について、詳細な構造学的知見を提供するものだ。

目次へ戻る