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免疫学：mAChR4はGAPが誘導する抗菌免疫を介して肝疾患を抑制する
Nature 646, 8083 doi: 10.1038/s41586-025-09395-z
アルコール使用障害とアルコール関連肝疾患（ALD）は、死亡や肝移植の主要な原因である。腸–肝軸が、微生物の移行に依存するALDの病態形成において担う役割は極めて重要であるが、ほとんど解明されていない。腸の杯細胞（GC）は、ムスカリン性アセチルコリン受容体M4（mAChR4、別名M4）の活性化によりGC関連抗原通過経路（GAP）を形成することで免疫系を教育し、これによって粘膜固有層の抗原提示細胞による管腔内抗原の取り込みが可能になる。今回我々は、ヒトおよびマウスにおける慢性的なアルコール摂取が、小腸mAChR4の発現低下およびGAP形成の減少により抗菌免疫を阻害することを示す。この現象は腸のIL6ST（IL-6 signal transducer、別名gp130〔glycoprotein 130〕）の活性化で逆転し、mAChR4発現とGAP形成が回復することで、下流の3型自然リンパ球由来IL-22および抗菌タンパク質REG3の誘導が可能になる。これにより、腸内細菌の肝臓への移行が抑制され、ALD抵抗性となる。GC特異的なmAChR4活性化によるGAP誘導は、エタノール誘発性脂肪肝炎の予防に必要かつ十分であった。これらの結果は、mAChR4あるいはIL6STのアゴニストを用いてGAP形成を促進し、微生物の移行を阻害することでALDを予防する治療戦略の基盤を築くものである。
