がん：V(D)J組換えにより切り出された環状DNAは白血病の再発を促進する

染色体外DNAの増幅はがんの予後不良と関連している。ESC（excised signal circle）は、V(D)J組換えの間に起こる抗原受容体再編成の副産物として多数作られる。しかし、現在の定説では、ESCは細胞分裂の間に徐々に失われるとされている。今回我々は、ESCが、多くの細胞世代を通じて複製して存続し、染色体外環状DNAと共通する多くの性質を持つことを示す。B細胞前駆細胞性急性リンパ性白血病診断の際のESCコピー数の増加は、その後の再発と強く相関していた。我々は、個々のESCの生成時に形成されるフットプリントとマッチする組換えフットプリントを利用して、ESCの存続と複製を計測し、後に再発した患者群ではESCの複製が増加していることを見いだした。この複製増加は細胞内因性の因子によって制御されており、DNA複製関連遺伝子およびDNA修復関連遺伝子の発現上昇と対応していた。高いESCレベルが病勢進行に役割を担っていることと一致して、V(D)Jリコンビナーゼ–ESC複合体によって引き起こされるものに典型的な変異の数は、後に再発した患者では診断時に有意に増加していた。再発に関連する遺伝子でのこのような変異の数は、診断時と再発時の間で増加しており、ESCコピー数の多い細胞のクローン増殖と対応していた。これらのデータは、V(D)J組換えの副産物の量が大幅に増加すると、V(D)Jリコンビナーゼと強力に結合して、不良な疾患転帰の原因となることを実証している。

目次へ戻る