免疫学：RNAのN-グリコシル化は免疫回避と恒常性エフェロサイトーシスを可能にする
Nature 645, 8081 doi: 10.1038/s41586-025-09310-6
グリコシル化は生体分子の局在と機能に中心的な役割を果たしている。我々は最近、低分子RNAが、修飾されたRNA塩基の3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)ウリジン（acp3U）部位でN-グリコシル化を受けることを見いだした。しかし、RNAのN-グリコシル化の機能的意義は分かっていない。今回我々は、glycoRNA（糖鎖修飾RNA）上のN-グリカン（N結合型多糖）が、内因性低分子RNAの自然免疫による感知を妨げることを示す。細胞培養由来および循環血中のヒトもしくはマウスのglycoRNAからN-グリコシル化が除去されると、Toll様受容体3およびToll様受容体7依存的に、I型インターフェロン産生を含む強力な炎症反応が引き起こされることが分かった。さらに、細胞表面RNA上のN-グリカンは、アポトーシス細胞がエフェロサイトのエンドソームRNAセンサーを起動させるのを防ぎ、それによって死細胞の非炎症性除去を促進することが示された。機構的には、N-グリカンは、高度に修飾されたウラシル塩基であるacp3Uを覆い隠しており、acp3UはRNA上で露出すると免疫刺激性があることが明らかになった。これと一致して、acp3Uを合成する酵素（DTWD2）を遺伝的に欠失させると、N-グリコシル化が除去された低分子RNAやアポトーシス細胞による自然免疫活性化が起こらなくなった。さらに、合成acp3U含有RNAは自然免疫応答を開始させるのに十分である。従って、我々の研究は、N-グリカンがRNAのacp3U依存的な自然免疫活性化誘導を阻止する天然の機構を明らかにしており、glycoRNAが自己炎症応答を誘導することなく、細胞表面とエンドソームネットワークに存在する仕組みを実証している。
