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創薬：SuFExベースの抗結核化合物はPks13を不可逆的に阻害する
Nature 645, 8081 doi: 10.1038/s41586-025-09286-3
結核菌（Mycobacterium tuberculosis）は依然として世界で最も致死的な細菌病原体である。蔓延する多剤耐性結核菌および広範囲薬剤耐性結核菌と闘うために、治療期間を短縮する新薬の開発が緊急の医療ニーズとなっている。今回我々は、アリールフルオロ硫酸（SuFEx）弾頭を含み、細胞壁生合成に必須の酵素Pks13のアシルトランスフェラーゼドメインを特異的に標的とする、前臨床の共有結合化合物CMX410について報告する。CMX410は、結核菌の薬剤感受性株と薬剤耐性株に対して等しい効力を持ち、複数のマウス感染モデルで有効性を示した。CMX410による阻害は、これまでに報告されていない機構を介した不可逆的なものであり、CMX410はPks13のATドメインの触媒セリンと反応してβラクタムを形成し、活性部位の機能を迅速かつ不可逆的に失わせた。CMX410は標的選択性が高いため、ラットの14日間毒性試験で1日当たり最大1000 mg kg−1まで有害作用がないなど、優れた薬理学的プロファイルと安全性プロファイルを有することが実証された。CMX410は、既存の薬剤とは異なる作用機序、試験された全ての臨床分離株における高い効力、経口バイオアベイラビリティー、薬剤併用試験における良好な成績、優れた薬理学的特性と安全性特性から、結核レジメンにおいて、イソニアジドやエタンブトールなど、従来の細胞壁生合成阻害剤に置き換わる、有望なファースト・イン・クラス候補である。
