免疫学：樹状細胞の間質での運動性を助けて抗腫瘍免疫を持続させる
Nature 645, 8079 doi: 10.1038/s41586-025-09202-9
樹状細胞（DC）によって開始・持続されるがん免疫サイクルは、内因性であり治療目的で動員された、効果が高い抗腫瘍T細胞応答に不可欠である。このサイクルには、抗原を運ぶDCが腫瘍微小環境（TME）から腫瘍流入リンパ節（tdLN）へ継続的に移動することが必要である。今回我々は、ヒトおよびマウスの腫瘍の縦断的解析により、腫瘍が進行する際にはtdLN中の遊走性の従来型DC（mig-cDC）が徐々に減少することを観察した。この減少は、腫瘍特異的T細胞のプライミングとそれに続いて起こるTMEへのT細胞供給を減少させる。我々は、ゲノム規模のin vivo CRISPRスクリーニングを用いて、ホスホジエステラーゼ5（PDE5）とその基質であるサイクリックグアノシン一リン酸（cGMP）が、DC遊走の重要なモジュレーターであることを突き止めた。進行した腫瘍では、DC中でのcGMP合成が妨害されてDCの運動性が低下するが、PDE5の摂動によってcGMPプールが維持されて、DCの遊走が回復した。機構的には、cGMPはRho関連因子を介してミオシンIIの活性を増強し、cGMPによって調節されるアメーバ様遊走の典型例が、タマホコリカビ属（Dictyostelium）から哺乳類免疫細胞へと広がった。シルデナフィルを用いてPDE5を薬理学的に阻害すると、mig-cDCの後期tdLNへのホーミングが回復し、抗腫瘍免疫がDC依存的に持続した。我々の知見は、DCの間質での基本的な運動性と抗腫瘍免疫を関連付けており、混乱状態にあるTMEでこうしたつながりが破壊されると免疫回避が促進され、つながりが増強されればDCを中心とした免疫療法に有望な方向に進むことを明らかにしている。
