生物工学：天然変性タンパク質に結合する拡散性のタンパク質結合因子

天然変性タンパク質（IDP）や天然変性領域（IDR）に高い親和性と特異性をもって結合するタンパク質があれば、治療や診断への応用に役立つ可能性がある。しかし、IDPもしくはIDRを標的とする一般的な方法は、いまだに開発されていない。今回我々は、RFdiffusionならば、入力した標的配列だけから始めて、標的と結合タンパク質のコンホメーションを自由にサンプリングすることにより、幅広くさまざまなコンホメーションのIDPとIDRに結合するタンパク質を作成できることを示す。この方法を用いて、さまざまなコンホメーションをとるアミリン、C-ペプチド、VP48、BRCA1_ARATHといったIDPに3～100 nMの解離定数（K_d）で結合するタンパク質を生成した。IDRであるG3BP1、サイトカイン受容体の共通γ鎖（IL-2RG）およびプリオンタンパク質に対し、β鎖のコンホメーションをとった標的に結合因子を拡散させたところ、10～100 nMのK_dが得られた。蛍光画像化実験により、これらの結合因子が細胞内でそれぞれの標的に結合することが明らかになった。G3BP1結合因子は細胞内でのストレス顆粒形成を阻害し、アミリン結合因子はアミロイド繊維形成を妨げるとともに、既存の繊維を解離させ、単量体アミリンと繊維状アミリンの両方をリソソームの標的にさせ、質量分析法に基づくアミリン検出の感度を上昇させた。今回の方法は、可動性の高いIDPやIDRに対する、幅広い固有のコンホメーション指向性を持った結合因子類の作成に役立つと考えられる。

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