構造生物学：遊離脂肪酸受容体2でのアロステリックな調節とバイアス型シグナル伝達

遊離脂肪酸受容体2（FFA2）は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）の1つであり、腸内微生物相によって産生される短鎖脂肪酸の主なセンサーである。従って、FFA2は免疫代謝疾患での有望な薬剤標的である。今回我々は、2つのGタンパク質およびPAM（positive allosteric modulator）の3つの異なるクラスと複合体を形成したFFA2のクライオ電子顕微鏡構造を報告し、クラスA GPCRの保存された構造学的特徴を含む非カノニカルな活性化機構について述べる。2つのPAMは、E/DRY活性化マイクロスイッチを壊して、受容体の細胞質側側面の近くにあるポケット（脂質に面している）に結合することで細胞内ループ2のコンホメーションを安定化している。対照的に、3番目のPAMは受容体–脂質界面で膜貫通ヘリックス6と相互作用することにより、膜貫通ヘリックス6と7の分離を促進している。分子動力学シミュレーションと変異導入実験により、これらの非カノニカルな活性化機構が確認された。さらに我々は、G₁対G_qバイアスの分子基盤を明らかにした。これは、異なるPAMにより安定化された細胞内ループ2の別々のコンホメーションによっている。これらの知見により、目的にあったGPCRモデュレーター設計のための枠組みが提供され、FFA2を超えてGPCR薬剤発見のより広範な分野に広がる可能性が示されている。

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