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生化学：プログラム可能なプソイドウリジン編集と解読を介したRNAコドンの拡張
Nature 643, 8074 doi: 10.1038/s41586-025-09165-x
非標準アミノ酸（ncAA）を取り込むと、タンパク質の化学的性質をカスタマイズして、タンパク質の機能を調整できる。遺伝暗号を拡張すれば、終止コドンを「空き」コドンに指定し直すことにより、ncAAを暗号化する一般的な方法となるが、細胞の転写産物の翻訳終結に対して完全にオルソゴナルではない。今回我々は、より本物に近い空きコドンを作るために、RNAコドン拡張（RCE）法を開発した。この方法では、哺乳類細胞で特定の転写産物mRNA上に、生物学的にオルソゴナルで設定可能なプソイドウリジン（Ψ）コドン（ΨGA、ΨAAもしくはΨAG）を導入し、解読して、ncAAを組み込む。このRCE法は、プログラム可能なガイドRNA、操作したデコーダーのtRNA、それにアミノアシルtRNA合成酵素から構成される。まず、機能を持つncAAを、ΨGAコドンを介してタンパク質に組み込むRCE（ΨGA）系を開発して、遺伝暗号拡張系と比較して高度なトランスラトーム規模のプロテオーム特異性を実証した。さらに我々は、この方法を拡張して、RCE（ΨAA）系、RCE（ΨAG）系も開発した。これら3つのΨコドン：（Ψコドン）tRNAPyl対は、相互にオルソゴナルである。また、このRCE系は遺伝暗号拡張系と併用すれば、ncAAの二重コード化ができることを示す。まとめると、このRCE法は特定の転写産物mRNA上でΨを転写後「文字」として利用して、RNAコドンのコード化と解読を行う方法であり、これにより、遺伝暗号のアルファベットを拡張して真核細胞で部位特異的にncAAを取り込ませる新しい道が開かれた。
