生化学：統合的ストレス応答におけるSIFI活性の分子基盤

慢性的ストレス応答の活性化は細胞の生存を妨げ、深刻な変性疾患の原因となる。そのため、生物にはE3ユビキチンリガーゼである統合的ストレス応答の抑制因子（SIFI）のようなサイレンシング因子が備わっていて、ストレス応答のシグナル伝達を終わらせて、細胞の恒常性が確実に保たれるようにしている。ただ、サイレンシング因子が細胞規模にわたってストレスを感知し、ストレス応答の不活性化をタイミングよく引き起こす仕組みは、ほとんど解明されていない。今回我々は、内在性SIFIのクライオ電子顕微鏡解析とAlphaFoldによるモデル構築、それに生化学解析を組み合わせて、統合的ストレス応答のサイレンシングの構造的および機構的基盤を明らかにした。SIFIは、ストレス指標とストレス応答成分の両方を、容易に近づける足場内の可動性ドメインを介して検出し、次いで立体的に制約のある別々の伸長モジュールの所に連結特異的なユビキチン鎖を形成する。ユビキチン様ドメインによるユビキチンの受け渡しが、基質の多様な修飾と連結特異的なユビキチン重合体形成とを共役させる。このように、ストレス応答のサイレンシングは、1つで多種多様なタンパク質を処理できるように準備されている触媒機構を用いており、1つの酵素で複雑な細胞状態を監視し、必要となれば調整を行うことができる。

目次へ戻る