生物工学：出生後トラフィッキングによって可能になった、造血幹細胞を使うin vivo遺伝子治療

造血幹細胞・前駆細胞（HSPC）を対象とし、レンチウイルスベクター（LV）を介して行われるex vivo遺伝子治療は、複数の遺伝病に対する「一回完結」治療という見込みの下で行われてきた。しかし、ex vivoでの操作と患者の移植前処置は大きな問題であり、これはin vivoの手法によって乗り越えられる可能性がある。今回我々は、新生仔マウスを用いて、LVを全身投与した後でのHSPCへのin vivo遺伝子送達が、肝臓から骨髄へのこれらの細胞の大量のトラフィッキングによって可能になることを実証する。我々は、ファゴサイトーシス回避型LVを用いて遺伝子導入効率を改善し、これによって、LVは長期的に複数の細胞系譜を生み出すことと連続移植後の生着が可能な真正のHSPCへ到達できるようになり、このことはクローン追跡により確認された。HSPCを動員するとさらに遺伝子導入が増大し、介入の期間は延びたが、LV形質導入の許容性は年齢とともに低下した。このin vivo戦略は、アデノシンデアミナーゼ欠損症、常染色体潜性（劣性）大理石骨病、ファンコニ貧血のマウスモデルで検証することができた。興味深いことに、in vivoでの遺伝子導入は、ファンコニ貧血マウスモデルで修正されたHSPCに選択的優位性をもたらし、ほぼ完全な造血系再構築と骨髄不全の阻止につながった。ヒトの循環中のHSPCも出生直後に最も数が多いことを考えれば、in vivoでのHSPC遺伝子導入は複数の疾患にわたる臨床応用が期待される。

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