遺伝学：ヒトエンハンサーの変異誘発感受性のin vivoマッピング

長距離作用性エンハンサーはヒトの発生にとって重要である。しかし、それらの機能を備えた塩基配列の特徴についての我々の理解が限られていることが、疾患におけるエンハンサー変異を説明する妨げになっている。今回我々は、ヒト発生エンハンサーの変異誘発への機能的感受性をin vivoで決定した。発生中の脳、心臓、肢、顔で活性のある7つのエンハンサーに注目し、変異誘発した260以上のエンハンサー対立遺伝子について、1700を超える数のトランスジェニックマウスを作製した。12塩基対ブロックごとの系統的な変異によって、各エンハンサー中の塩基配列の特徴それぞれが、まとめて見ると少なくとも1回は変化した。正常なin vivo活性には全てのブロックの69％が必要であり、一般的に変異は機能獲得（9％）よりも機能喪失（60％）を引き起こす方が多いことが分かった。我々は、予測モデル化により、重要なヌクレオチドのアノテーションを塩基対分解能で行った。このような機械学習モデルによって予測されるモチーフの大部分（88％）はin vivo機能の変化と一致しており、これらのモデルはかなりの感度を示していて、全ての機能ブロックの59％が特定された。まとめると我々の結果は、ヒトエンハンサーが正常なin vivo機能に必要な塩基配列の特徴を高密度で含んでいることを明らかにしており、ヒトのエンハンサー論理のさらなる探求のための豊富な情報資源となる。

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