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分子生物学：非相同末端結合の動的集合と配位反応
Nature 643, 8072 doi: 10.1038/s41586-025-09078-9
非相同末端結合（NHEJ）は、高等真核生物における二本鎖DNA切断の主要な修復経路である。今回我々は、NHEJの最終段階の再構成に加えて、ギャップ充填と末端結合をそれぞれ行うDNAポリメラーゼμとリガーゼIV（LIG4）の構造を報告する。これらの反応は、XRCC4とXLFからなる柔軟なω型フレームワーク中で起こる。2つの切断されたDNA末端はおのおの、内部でKu70–Ku80により取り囲まれており、LIG4によって仲介されてωフレーム上にドッキングする。DNAポリメラーゼとリガーゼはおのおの、ωアーム対の決まった極性を持つ一方だけに結合して切断されたストランドを修復する。NHEJの最終段階には、このような酵素対の調整と切り替えが必要である。促進因子XLFとPAXXは、相加的に働いてNHEJ反応を促進する。LIG4は、DNA末端のセンサーかつ保護因子として働いて、DNA-PKcsと置き換わって末端結合を担い、ポリメラーゼが残された隙間を埋められるように、切断されたDNAの両末端を橋渡しする。このような組み立てによって、NHEJ阻害のための新規の標的が提示され、放射線治療の効果や遺伝子編集の正確度が向上する。
