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微生物学：蚊を標的としたマラリア原虫標的化合物のin vivoスクリーニング
Nature 643, 8072 doi: 10.1038/s41586-025-09039-2
マラリア死の減少は、長期残効型蚊帳（LLIN）で使用している殺虫剤に対する、媒介昆虫であるハマダラカ属（Anopheles）の蚊の広い抵抗性など、いくつかの要因によって近年行き詰まっている。殺虫剤抵抗性を軽減する1つの方法は、抗寄生虫化合物をLLINへ含浸することで、蚊体内発育期の寄生虫を直接殺傷することである。この戦略は殺虫剤が有効性を失った場合でも、寄生虫の伝播を防ぐことが可能である。今回我々は、蚊体内発育期の熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）に対してin vivo化合物スクリーニングを行った。28の異なる作用機序にわたる81種類の化合物を検証したところ、そのうち22種類が蚊の中腸内腔で寄生虫の初期段階に対して活性を示し、結果として感染成立を防いだ。次に医薬品化学を用いて、スクリーニング由来のトップヒット化合物の抗寄生虫活性を向上させた。我々は、熱帯熱マラリア原虫のシトクロムbc1複合体（CytB）を阻害する数種類のエンドキン様キノロン（ELQ）を生成した。CytBの別々の部位（QoとQi）を標的とした2つのリード化合物は、蚊帳のようなポリエチレンフィルムへ含浸および/あるいは押出成形した場合、強力で長時間持続する安定した活性を示した。ELQの活性は、殺虫剤抵抗性の蚊で十分に保持されており、またこれらの化合物に対して抵抗性のある原虫は、蚊体内発育期が障害された。これらのデータは、ELQ化合物のLLINへの含浸が、殺虫剤抵抗性に歯止めをかけ、マラリアの伝播を減少させるために有望であることを実証している。
