代謝：システイン欠乏に関連した急速な体重減少の解明

米国人口の約40％、世界では6人に1人が肥満であり、その割合は世界中で急増している。このエピデミックと闘うために、糖質や脂質、さらに最近ではアミノ酸の制限をはじめとするさまざまな食餌介入が検討されてきた。本研究で我々は、個々のアミノ酸の除去がマウスの体重プロファイルに与える影響について調べた。条件的なシステイン制限は、他の必須アミノ酸の制限と比較して最も大幅な（1週間で30％に達する）体重減少をもたらし、これは容易に回復した。我々は、システイン欠乏が統合的ストレス応答と酸化ストレス応答を活性化して、それらが互いに増幅し合うことでGDF15とFGF21の誘導を引き起こすのを見いだした。これはシステイン欠乏の表現型を部分的に説明している。特に注目すべきは、極めて安定していると考えられていた補酵素A（CoA）の組織レベル低下が観察されたことであり、その結果、ミトコンドリア機能の低下と代謝再配線が起こった。これによって、エネルギー効率の低い嫌気的解糖が起こるとともに、トリカルボン酸回路に異常が生じ、ピルビン酸、オロト酸、クエン酸、α-ケトグルタル酸、窒素高含有化合物、アミノ酸が尿中に持続的に排泄されようになった。以上をまとめると、システイン制限は、GSHとCoAを枯渇させることによって、他のアミノ酸制限と比較して、体重減少、代謝、ストレスシグナル伝達に及ぼす影響が最も大きいことを明らかになった。これらの知見は、さまざまな代謝疾患や深刻化する肥満危機に対処するための戦略を示唆している。

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