がん：アストロブラストーマの発がん開始において共通の機構に収斂するがん遺伝子融合

染色体再構成と遺伝子融合は、多くのがんの発生の最初期に起こる事象である。アストロブラストーマ（ABM）は細胞起源が不明の脳腫瘍で、治療は困難であり、多様なインフレーム遺伝子融合と関連していて、その中にはMN1–BEND2とMN1–CXXC5が含まれている。しかし、これらの遺伝子融合が腫瘍形成の一因となっているかどうかははっきりしていない。今回我々は、マウスでこれら2つのABM関連融合が類似した分子活性に収斂し、腹側終脳神経前駆細胞で特異的に悪性腫瘍を起始することを示す。BEND2とCXXC5は類似したDNAモチーフを認識し、これは下流での遺伝子調節の収斂を示している。腹側終脳神経前駆細胞でのMN1–BEND2の発現は、異常な細胞増殖、分化障害、ABMに類似した細胞の血管周囲の占有パターンとABMに関連した転写シグネチャーの獲得につながった。対照的に、背側終脳神経前駆細胞でのMN1–BEND2発現は、広範囲にわたる細胞死を引き起こした。この細胞タイプ特異的な悪性腫瘍は、OLIG2発現に依存している。機構的には、ABM関連融合タンパク質（MN1–BEND2およびMN1–CXXC5）は共に、重複するところのある転写応答を誘導し、その中には治療標的となり得るPDGFRα経路の活性化が含まれる。まとめると我々のデータは、ABMに関連する別々の融合が共通の転写ネットワークを上方調節し、腹側終脳神経前駆細胞の正常な発生を崩壊させ、これが発がん性形質転換につながることを示唆している。これらの知見は、ABMの治療を標的とする新しい方法を示すものだ。

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