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心血管生物学：虚血性内皮ネクロトーシスは溶血とCOVID-19血管障害を引き起こす
Nature 643, 8070 doi: 10.1038/s41586-025-09076-x
微小血管障害は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染の主要な合併症であり、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の急性および慢性合併症に関与する。内皮障害と血液凝固の調節異常はCOVID-19で顕著であり、微小血管閉塞の主な原因であると考えられている。今回我々は、COVID-19患者の器官では微小血管系に大規模な内皮細胞死が起きることを明らかにした。特に、内皮細胞死はフィブリン形成や血小板沈着とは無関係だったが、微小血管の赤血球溶血と結び付いていた。重要な点は、この赤血球による微小血管障害は虚血再灌流傷害と関連しており、心筋梗塞、腸管虚血、脳卒中、敗血症性ショックや心原性ショックの患者の微小血管系で顕著であったことである。機構としては、虚血はMLKL依存的な内皮細胞のネクロトーシスや補体依存的な赤血球の溶血を引き起こす。溶血した赤血球の膜が内皮細胞死の起きた場所に沈着することにより、これまで知られていなかった止血機構が発動して、微小血管からの出血を防いだ。この溶血応答が過剰になると、赤血球凝集や微小血管閉塞が促進された。内皮細胞でMlklを遺伝的に欠失させると、赤血球溶血や微小血管閉塞が減り、虚血性臓器障害が減少した。我々の研究によって、死にゆく内皮細胞が誘導し、血小板やフィブリンとは独立に機能する、赤血球による止血機構の存在が明らかになった。この溶血過程を治療標的にすることで、COVID-19や臓器虚血を伴う他の主要なヒト疾患における微小血管閉塞を減少させられる可能性がある。
