老化：リトコール酸はTULP3に結合してサーチュインとAMPKを活性化し、老化を遅らせる

リトコール酸（LCA）はカロリー制限中の哺乳類で蓄積し、AMPK（AMP-activated protein kinase）を活性化して、老化を遅らせることができる。しかし、LCAがAMPKを活性化し、これらの生物学的効果を誘導する分子機構の詳細については分かっていない。今回我々は、LCAはサーチュインの活性化を亢進することで、液胞型H⁺-ATPアーゼ（v-ATPアーゼ）を脱アセチル化した後に抑制し、その結果、リソソームのグルコース感知経路を介してAMPKの活性化が起こることを示す。サーチュイン1（SIRT1）と共免疫沈降したタンパク質のプロテオミクス解析により、サーチュイン相互作用タンパク質のTULP3（TUB-like protein 3）が、LCA受容体として特定された。詳細には、LCAに結合したTULP3はサーチュインをアロステリックに活性化し、続いてこれによりv-ATPアーゼのV1E1サブユニットのK52、K99、K191残基が脱アセチル化される。脱アセチル化された状態を模倣するV1E1変異体であるV1E1（3KR）を筋肉特異的に発現させると、AMPKが強力に活性化され、老齢マウスの筋肉が若返った。線虫とハエでは、LCAはそれぞれのTULP3ホモログであるtub-1およびktubに依存してAMPKを活性化し、寿命と健康寿命を延長した。我々の研究は、LCAによるTULP3–サーチュイン–v-ATPアーゼ–AMPK経路の活性化が、カロリー制限の効果を再現することを実証している。

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