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分子生物学：DNA-PKのRAP1が仲介する阻害による染色体末端保護
Nature 642, 8069 doi: 10.1038/s41586-025-08896-1
古典的な非相同末端結合（cNHEJ）の際には、DNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PK）が遊離しているDNA末端を包み込んで、リガーゼ4（LIG4）を含む下流の末端結合因子のリクルートメントプラットフォームを形成する。DNA-PKはテロメアとも結合してその切断を調節するが、この位置ではcNHEJを開始することはない。末端結合過程が、この状況特異的なやり方でどのようにして調節されるのかは、現在のところはっきり分かっていない。今回我々は、シェルタリンの構成成分であるTRF2とRAP1がDNA-PKと複合体を形成して、これがテロメアで末端結合機能を直接抑制することを示す。生化学実験とクライオ電子顕微鏡法によって、RAP1はTRF2へ結合するとKUおよびDNAと相互作用ネットワークを確立して、DNA-PKのLIG4誘引を阻害する。マウスとヒトの細胞では、染色体末端でのcNHEJ抑制についてRAP1とApolloヌクレアーゼの働きが重複していて、これは、DNA-PKの阻害が、オーバーハング依存機構と並行してテロメア融合を防止することを示している。我々の実験は、DNA-PKの末端結合機能がテロメアでは直接かつ特異的に抑制されることを示していて、哺乳類細胞で個々の線状染色体を保持するための分子機構が確認された。
