生物工学：間質のメカノセンシングの選択的阻害は心筋繊維化を抑制する

マトリックス由来の生物物理学的合図が、繊維芽細胞の活性化とその後の筋繊維芽細胞への分化転換を調節することは知られているが、これらのシグナルを調整すれば無傷の組織、特に心臓血管系の繊維化を抑えられるのかどうかは、まだよく分かっていない。今回我々は、持続的に活性化された心臓繊維芽細胞におけるマトリックスのメカノセンシングを阻害すると、TGFβ経路の可溶性調節因子と協調して、トランスクリプトームや形態、代謝の静止状態へのロバストな変化が促進されることをさまざまなスケールで明らかにした。さらに我々は、公開されているヒトとマウスの単一細胞塩基配列解読データセットのメタ解析により、フォーカルアドヒージョン関連チロシンキナーゼSRCが、繊維芽細胞に豊富に存在するメカノセンサーであることを明らかにした。このSRCを間質細胞で選択的に標的化すると、in vivoでのマトリックス軟化の効果を模倣できる。サラカチニブによるSRCの薬理学的阻害とTGFβの抑制を組み合わせると、繊維芽細胞で繊維化促進のカギとなる遺伝子プログラムが相乗的に抑制され、これはMRTF–SRF経路の著しい阻害によって特徴付けられ、単剤投与後では見られない。重要なことに、この2剤併用は、改変した繊維化心臓組織や心不全マウスモデルで収縮不全を軽減した。これらの知見は、SRCを介した間質のメカノセンシングとTGFβシグナル伝達の同時阻害が、心臓血管系の繊維化を治療する有望なメカノセラピー戦略になることを示している。

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