がん：膵臓がんでPIKfyveによって駆動される脂質代謝を標的化する

膵管腺がん（PDAC）は栄養調節に異常のある微小環境でも生存し、がんの代謝を妨げる治療法に対して特に感受性が高い。例えば、PDACは高レベルのオートファジーなどのリソソームを介する過程を用いており、それらに強く依存している。これらの経路の標的化が有望であることは前臨床研究で明らかになっているが、薬剤開発に適した標的を見つけ出して特性を明らかにすることは難しく、進展が妨げられている。本研究で我々は、リソソームの機能に不可欠な脂質キナーゼPIKfyveの特徴を調べ、これがPDACにおける標的化可能な弱点であることを示す。また我々は、遺伝子改変マウスモデルを用いて、PIKfyveがPDACの進行に必須であることを明らかにした。さらに、包括的な代謝解析から、PIKfyveを阻害するとPDACではde novo脂質合成に有利となる特徴的な転写プログラムと代謝プログラムが上方調節されることが分かった。PDACでは、KRAS–MAPKシグナル伝達経路がde novo脂質合成の主要な促進因子である。そのため、ヒトおよびマウスの多くの前臨床モデルでは、PIKfyveとKRAS–MAPKを同時に標的化することにより腫瘍負荷が低減した。まとめるとこれらの結果は、PIKfyveの阻害を介する脂質代謝の崩壊は、KRAS–MAPK推奨療法と協働して、PDACに対する合成致死を誘導することを示している。

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