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がん：LSD1とWNTの混乱は転写のつなぎ替えを引き起こして相乗的なAML分化を誘発する
Nature 642, 8067 doi: 10.1038/s41586-025-08915-1
分化の障害は、骨髄の悪性腫瘍の特徴である。細胞がこの分化阻害を克服できるようにする治療法、例えば全transレチノイン酸（ATRA）や三酸化ヒ素（ATO）などは、概して急性前骨髄性白血病には治療効果があるが、「分化誘導療法」が急性骨髄性白血病（AML）などに一般的に利用できる治療方法であるかどうかは、まだ完全には解明されていない。今回我々は、ヒストン脱メチル化酵素LSD1の阻害（LSD1i）とWNT経路のアンタゴニストGSK3キナーゼの阻害（GSK3i）を同時に行うと、確立されたAML細胞株とヒトAML一次培養細胞で治療的分化が確実に進行し、また患者由来の異種移植マウスモデルでは腫瘍負荷が減少して生存期間が著しく延びることを明らかにした。この併用が分化を促進する機序は、IRF7（LSD1iの場合）のような転写因子やβカテニン（GSK3iの場合）のようなコアクチベーターの発現の誘導と、STAT1（この組み合わせによる分化に不可欠）のような標的への選択的な同時結合を介して、1型インターフェロン経路の遺伝子を活性化することである。この併用療法はまた、カノニカルな発がん促進性WNT経路と細胞周期遺伝子も抑制する。AML患者由来のデータセットの解析により、この併用療法が誘発する転写シグネチャーと予後の改善の間に関連があることが示唆され、この戦略が臨床的に期待できることが明確になった。これらの知見を総合すると、この併用戦略は転写プログラムを改変して幹細胞性を抑えて分化を促進し、それがAMLや、AMLだけでなくWNTが促進するがんの治療に重要な意味を持つ可能性が明らかになった。
