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医学研究：メトホルミンはDnmt3aR878H HSPCの競合優位性を低下させる
Nature 642, 8067 doi: 10.1038/s41586-025-08871-w
クローン造血は、造血幹細胞（HSC）が野生型HSCに対して競合優位性をもたらす変異を獲得し、クローン増殖する場合に起こる。クローン造血が見られる人は、血液腫瘍や他の加齢に伴う炎症性疾患を発症するリスクが上昇している。変異型HSCの増殖を抑制することで、こうした転帰を防げる可能性はあるが、そのような介入法はまだ見つかっていない。クローン造血の最も一般的なドライバー変異はDNMT3A遺伝子に存在し、変異のホットスポットはアルギニン882（R882）である。今回我々は、マウスのDnmt3aR878H/+変異（ヒトDNMT3AR882H/+に相当）を持つ造血幹・前駆細胞（HSPC）では、野生型細胞と比べてミトコンドリアの呼吸が増大しており、その競合優位性はこの代謝再プログラム化に依存していることを示す。ミトコンドリアの呼吸を阻害する抗糖尿病薬メトホルミンを投与すると、Dnmt3aR878H/+ HSCの競合優位性が低下した。マルチオミクス手法により、メトホルミンはDnmt3aR878H/+ HSPCでメチル化能を高め、これらの細胞でDNA CpGメチル化やヒストンH3 K27トリメチル化という異常なプロファイルを正常化させるよう働くことが分かった。メトホルミンはまた、プライム編集によって作製されたヒトDNMT3AR882H HSPCの競合優位性を低下させた。我々の知見は、ヒトにおいてDNMT3A R882変異が駆動するクローン造血に対する予防介入法として、メトホルミンを前臨床で調べることの論理的根拠を示している。
