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医学研究：ALPK1を介して老化に関連したクローン造血を促す微生物代謝物
Nature 642, 8066 doi: 10.1038/s41586-025-08938-8
未確定の潜在能を持つクローン性造血（CHIP）は、加齢に伴って増加する変異型前白血病性造血細胞の緩やかな増殖に関与し、これは白血病や免疫関連疾患をはじめとする複数の疾患リスクをもたらす。CHIPを有するヒトでの白血病形質転換の絶対的リスクは非常に低いものの、最も強い進行予測因子は変異型造血細胞の蓄積である。CHIPと全死因死亡率上昇との間の関連は明らかにされているが、老化の際にこの過程の原因となる環境因子や調節因子についての理解は進んでいない。本研究で我々は、加齢に伴って起こり得る腸内の変化が、前白血病性の細胞増殖を促す微生物代謝物の全身への拡散を引き起こすことを示す。具体的には、グラム陰性細菌特異的な生合成副産物であるADP-D-グリセロ-β-D-マンノ-ヘプトース（ADP-ヘプトース）が、高齢者の循環血中にのみ見つかり、前白血病細胞の増殖を促すことが分かった。ADP-ヘプトースはまた、CHIPでの炎症や心血管リスクの上昇とも関連していた。機構的には、ADP-ヘプトースはその受容体であるALPK1に結合し、転写再プログラム化とNF-κBの活性化を引き起こして、前白血病細胞に対して過剰なクローン増殖に起因する競合優位性を与える。まとめると我々は、ADP-ヘプトースの蓄積は、老化とまれな前白血病細胞の増殖とを直接結び付けていることを明らかにしており、この結果から、ADP-ヘプトース–ALPK1軸は、CHIPから明確な白血病や免疫関連疾患への進行を防ぐための有望な治療標的であることが示唆された。
