ニューロン発生：上行性神経感覚経路のヒト由来アセンブロイドモデル

体性感覚経路は、痛み、触感、かゆみ、そして体の各部の動きに関する重要な情報を、末梢器官から中枢神経系へ運んでいる。この経路がどのようにして集合するかを理解して疼痛治療を開発することは、大きな必要性があるにもかかわらず、臨床へのトランスレーションは依然難題である。これにはおそらく、種特異的な特性と、多シナプス経路のin vitroモデルの欠如が関係している。今回我々は、ヒトの上行性体性感覚系アセンブロイド（hASA）を樹立した。これは、ヒト多能性幹細胞から作製した4部からなるアセンブロイドで、体性感覚、脊髄、視床、皮質の各オルガノイドを統合して、脊髄視床路をモデル化したものである。トランスクリプトームのプロファイリングにより、この回路の主要な細胞タイプの存在が確認された。狂犬病ウイルスを利用した追跡法とカルシウム画像化から、感覚ニューロンは背側脊髄ニューロンに接続し、さらに背側脊髄ニューロンは視床ニューロンに接続していることが示された。侵害化学刺激後にhASAのカルシウム画像化を行ったところ、協調的応答が実証された。また、細胞外記録とカルシウム画像化により、アセンブロイド全体での同期的活動が明らかになった。注目すべきことに、痛覚鈍麻の原因となるNa_V1.7ナトリウムチャネルを欠失させると、hASA全体の同期性が消失した。対照的に、痛覚過敏障害と関連するSCN9Aの機能獲得バリアントは、過度の同期を引き起こした。これらの実験から、ヒト感覚経路の不可欠な構成要素を機能的に集合させられることが実証され、これによって感覚回路の理解が加速し、治療法開発が促進される可能性がある。

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