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幹細胞：代謝機能を保持したヒト成人肝細胞由来オルガノイドの確立
Nature 641, 8065 doi: 10.1038/s41586-025-08861-y
増殖中の肝細胞は、細胞機能と複製の間のエネルギートレードオフのバランスを取るために、胆管化生を起こすことが多く、これが、機能的コンピテンシーを持つヒト成人肝細胞を増殖させる障害になっている。今回我々は、WntとSTAT3のシグナル伝達を組み合わせて活性化させることで、ヒト成人肝細胞オルガノイドの長期間にわたる自己複製が可能になることを示す。YAP活性化による肝細胞の増殖促進は胆管細胞系への分化を誘導した。一方、オンコスタチンMによるSTAT3活性化はこうした胆管化生を抑制し、肝細胞をそのアイデンティティーを維持した状態で増殖させた。異種移植された肝細胞オルガノイドはレシピエントであるマウス肝臓で再増殖し、肝小葉の構造に沿った代謝ゾネーション構造を再構築した。肝細胞オルガノイドは、ニッチ因子の除去およびホルモン投与により、索状構造を持ち毛細胆管ネットワークを形成して、in vivoの肝細胞に匹敵する主要な肝臓代謝機能を示した。肝細胞オルガノイドは遺伝子編集が可能であり、遺伝性の代謝性肝疾患の機能的モデル化を促進する。この新しい培養系は、ヒトの肝疾患に対する治療戦略を開発するための有望な手段となる。
