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生理学：構成的に活性なグルカゴン受容体は鳥類で高血糖をもたらす
Nature 641, 8065 doi: 10.1038/s41586-025-08811-8
体の主要なエネルギー源である血糖の維持は、体全体の健康や代謝恒常性に不可欠である。血糖は主にグルカゴン受容体ファミリーによって調節されており、このファミリーは脊椎動物では高度に保存されている。他の脊椎動物に比べると、鳥類の血糖値は相対的に高いが、鳥類における血糖の調節機構はまだ解明されていない。今回我々は、鳥類では、構成的に活性なGsシグナル伝達と関連するグルカゴン受容体（GCGR）の肝臓での高発現が、異なるドメインの相互作用に依存していることを示す。in vivoでの実験から、構成的に活性なGCGRを肝細胞で発現させると、魚類、爬虫類、鳥類、哺乳類では下流シグナル伝達経路の活性化を介して、高血糖、肝臓での迅速な脂質利用、代謝速度の上昇が起こることが明らかになった。我々はさらに、ニワトリのGCGR遺伝子領域の近くに、GCGR mRNAの発現低下と体重増加を引き起こす点変異を特定した。中程度の構成的活性を示す天然型ヒトGCGRバリアント（HsGCGR(H339R)）をマウスで過剰発現することで、このバリアントの高発現が血糖濃度を上昇させ、体重を減少させることが実証された。まとめるとこれらの結果は、GCGRの高発現と構成的活性化が、鳥類の祖先における飛翔の進化に寄与した可能性を示している。
