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ゲノミクス：196万2069人の変形性関節症のトランスレーショナルゲノミクス
Nature 641, 8065 doi: 10.1038/s41586-025-08771-z
変形性関節症は、身体障害を伴う疾患として認知症、糖尿病に次いで急増中である。2050年までに、変形性関節症の総患者数は世界中で10億人に達すると推定されている。変形性関節症には疾患修飾療法が存在しないため、この疾患の病因をより深く理解することが緊急に必要とされている。今回我々は、変形性関節症の症例48万9975例と対照群147万2094例についてゲノム規模関連解析のメタ解析を行った。その結果、独立した962の関連が明らかになり、このうちの513の関連はこれまでに報告されていないものだった。我々は、単一細胞マルチオミクスデータを用いて、胚の骨格発生経路にシグナルが濃縮されることを突き止めた。主要な関節組織のトランスクリプトーム、プロテオーム、エピゲノムのプロファイルを含む、直交する多数の証拠を統合したところ、700のエフェクター遺伝子の関与が示された。これらの遺伝子の中で、効果量と関連するまれなコーディングバリアントの負荷は、ありふれた頻度のバリアントの負荷よりも一貫して大きいことが分かった。我々は、多数のエフェクター遺伝子の収斂的な関与が見られる8つの生物学的過程を明らかにした。これらの過程は、概日時計、グリア細胞関連過程、変形性関節症での役割が解明されている経路（TGFβ、FGF、WNT、BMP、レチノイン酸のシグナル伝達および細胞外マトリックスの構成）である。我々は、エフェクター遺伝子の10％が承認薬の標的であるタンパク質を発現していることを見いだした。これは、リパーパシングの機会をもたらすものであり、トランスレーションを加速し得る。
