心血管生物学：BMAL1–HIF2Aヘテロダイマーは心筋損傷の概日変動を調節する

急性心筋梗塞は世界中で罹患や死亡の主要因の1つとなっている。臨床研究では、心筋梗塞後の心臓損傷の重症度には概日パターンが見られ、午前中に発症を経験した患者の方が梗塞が大きく、転帰が悪いことが明らかにされている。しかし、このような日内変動の基盤となっている分子機構は、まだ明らかでない。本研究で我々は、中心的な概日転写因子BMAL1が、日内変動に応じて非カノニカルな結合相手である低酸素誘導因子2α（HIF2A）と転写的に活性なヘテロダイマーを形成することにより、概日周期依存的な心筋損傷を調節することを示す。我々はこの知見を実証するために、BMAL1–HIF2A–DNA複合体のクライオ電子顕微鏡構造を決定し、BMAL1内部の構造再編成によって、概日リズムと低酸素シグナル伝達の間のクロストークが可能になることを明らかにした。BMAL1は、HIF2Aの転写活性の増強とHIF2Aタンパク質の安定化により、概日性の低酸素応答を調節する。さらに、アンフィレギュリン（AREG）がBMAL1–HIF2A複合体の規則的に変動する標的であり、心筋損傷の昼間の変動の調節に重要であることを明らかにした。BMAL1–HIF2A–AREG経路を薬理学的に標的とすると心臓が保護され、この経路の概日周期と位相をそろえるとその効果が最大となった。以上の知見は、心筋損傷の概日変動を支配する機構を明らかにしており、時計に基づく薬理学的介入が虚血性心疾患の治療に有望であることを示している。

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