神経免疫学：免疫チェックポイントTIM-3はミクログリアを介してアルツハイマー病を調節する
Nature 641, 8063 doi: 10.1038/s41586-025-08852-z
ミクログリアは脳内に常在する免疫細胞であり、神経発達や神経炎症に極めて重要な役割を担っている。本研究で我々は、免疫チェックポイント分子TIM-3（HAVCR2によってコードされる）の機能について調べた。TIM-3は最近、遅発性アルツハイマー病の遺伝的リスク因子であることが明らかにされており、T細胞においては疲弊を誘導する。しかし、脳ミクログリアにおけるTIM-3の特異的な機能については分かっていない。我々は、マウスモデルで、TGFβシグナル伝達がミクログリアでのTIM-3発現を誘導することを明らかにした。そして、TIM-3はカルボキシ末端を介してSMAD2およびTGFBR2と相互作用し、TGFBRを介してSMAD2リン酸化を促進することによりTGFβシグナル伝達を増強することが分かった。この過程はミクログリアの恒常性維持に寄与する。ミクログリアにおけるHavcr2の遺伝的欠失は、貪食能の亢進や、神経変性型ミクログリア（MGnD；疾患関連ミクログリア〔DAM〕とも呼ばれる）に似た遺伝子発現プロファイルをもたらした。さらに、ミクログリア特異的なHavcr2の欠失は、5×FADマウス（アルツハイマー病のトランスジェニックモデル）で認知障害を改善し、アミロイドβ病変を軽減した。単一核RNA塩基配列解読によって、Havcr2欠損5×FADマウスにおけるMGnDミクログリアに亜集団が見つかり、これらは貪食促進性遺伝子および抗炎症性遺伝子の発現上昇と炎症促進性遺伝子の発現低下を特徴としていた。これらのトランスクリプトームの変化は、Havcr2欠損5×FADマウスのほとんどのミクログリアクラスターで認められることが、単一細胞RNA塩基配列解読データにより確認された。我々の知見は、TIM-3がTGFβシグナル伝達を介してミクログリアの恒常性に寄与することを明らかにし、ミクログリアのTIM-3を標的にすることがアルツハイマー病の治療として有望であることを明示している。
