生化学：生理的温度で起こるAMPAサブタイプiGluRのグルタミン酸による開閉

イオンチャネル型グルタミン酸受容体（iGluR）は四量体のリガンド開閉イオンチャネルで、多くの興奮性神経伝達を仲介している。iGluRはグルタミン酸によって開閉し、グルタミン酸が結合するとイオンチャネルが開いて、後シナプス側ニューロンへの陽イオン流入が可能となり、シグナル伝達が開始される。完全長のiGluRでグルタミン酸によるゲート開閉が起こる構造的機構はよく分かっていない。今回我々は、α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソオキサゾールプロピオン酸型サブタイプであるiGluR（AMPAR）を用いて、グルタミン酸によるゲート開閉機構を明らかにした。グルタミン酸によるAMPAR活性化は、生理学的温度で増大した。このような温度でクライオ電子顕微鏡撮影を行えるようにAMPARを調製することで、グルタミン酸による開閉機構が捕えられた。グルタミン酸による活性化により、全てのiGluRで保存されているモチーフにおいて、全てのイオンチャネルヘリックスがポア軸からヒンジ状に外側に開くことでチャネルの開口が開始する。離れた所の二量体ペアが分離すると脱感作が起こり、チャネルの折れ曲がり部分が元に戻り、チャネルのゲートが元に戻されることによって、イオンチャネルが閉じられる。今回の知見により、グルタミン酸がiGluRをどのように開閉するのかについての仕組みが明らかになり、治療薬設計のための基盤がもたらされ、生理的温度でiGluR機能が変化する仕組みが示された。

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