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代謝：プロホルモンの切断予測で見つかった非インクレチン抗肥満ペプチド
Nature 641, 8061 doi: 10.1038/s41586-025-08683-y
ペプチドホルモンは薬理活性分子の一種であり、エネルギー恒常性の調節に重要な役割を担っている。プロホルモン転換酵素1/3（PCSK1/3とも呼ばれる）は、ペプチドプロセシングにおける主要な酵素機構であり、治療標的となるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）はプロセシングを受ける代表例である。しかし、PCSK1によって生成されるペプチドの全容や、それらの機能的役割については、ほとんど明らかにされていない。今回我々は、計算創薬を用いて、プロホルモン転換酵素によって切断される、これまでに特性解析されていなかった2600以上のヒトタンパク質分解ペプチド断片を体系的にマッピングした。これにより、新たな生物活性ペプチドの特定が可能になった。我々はこの方法を用いて、BRP（BRINP2-related peptide）という12残基のペプチドを特定した。BRPの薬理学的投与は、マウスやブタで悪心や嫌悪を誘発することなく摂餌量を減らし、抗肥満効果を示した。機構的には、BRP投与は中枢でのFOS活性化を引き起こし、レプチンやGLP-1受容体、メラノコルチン4受容体とは独立に作用する。まとめるとこれらのデータは、新たな生物活性ペプチドを特定するための方法を示し、BRPが体重の治療的調節に有用である可能性を薬理学的に明らかにしている。
