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分子生物学：DNA損傷応答での合成致死性に関する包括的検討
Nature 640, 8060 doi: 10.1038/s41586-025-08815-4
DNA損傷応答（DDR）は、ゲノムの安定性を維持するための多面的な経路ネットワークである。これらの経路の間での相補的な相互作用の解明は、いまだに難題である。今回我々は、CRISPR干渉（CRISPRi）スクリーニングを行い、正常なヒト細胞の恒常性維持に必要な全ての中心的DDR遺伝子にわたって遺伝子間相互作用の包括的なマップを作成し、既知の相互作用を捉えるとともに、多くの新規な関係を発見した。これらはオンラインで利用可能である。そして我々は、最も強力な相互作用のうちの2つの分子機構を明らかにした。1つ目としては、WDR48がUSP1と協働して、FEN1/LIG1欠失細胞でPCNAの分解を抑制することが明らかになり、2つ目としては、SMARCAL1とFANCMがTAを多く含む十字型DNAを直接的にほどき、ERCC1–ERCC4複合体による染色体の壊滅的な破壊を防ぐことが分かった。これらのデータは、ゲノムの維持についての基本的な手掛かりをもたらしている。これは、DDR因子間の新たなつながりの機構を調べるための出発点となり、がん治療に活用できる可能性のある合成致死性を特定するための基盤となる。
