生化学：BRCA2はPARPiを介したPARP1保持を妨げてRAD51フィラメントを保護する
Nature 640, 8060 doi: 10.1038/s41586-025-08749-x
腫瘍抑制タンパク質であるBRCA2は、二本鎖DNA切断箇所で生じた一本鎖DNA上でのRAD51フィラメントの形成増加とRAD51活性の刺激によって、DNA相同組換え修復で中心的な役割を果たしている。BRCA2に変異が生じるとがんを発症しやくなるが、BRCA2を欠損する腫瘍はPARP阻害剤（PARPi）による標的療法に反応することが多い。BRCA2欠損により細胞はPARPi感受性になるが、BRCA2変異がヘテロ接合の細胞での最小限の毒性はまだ明らかになっていない。今回我々は、BRCA2について、PARP1阻害の影響に直接結び付けられる、これまで知られていなかった役割を明らかにした。我々は、生化学的手法および単一分子による手法を用いて、削り込まれたDNA基質上でのPARPiを介したPARP1保持はRAD51フィラメントの安定性を妨げ、RAD51が仲介するDNA鎖交換を障害することを実証する。完全長BRCA2はRAD51フィラメントを保護し、PARP1のDNAへの結合を妨げることで、PARPiを介したPARP1保持によるRAD51不安定化に対抗する。我々は、これらの知見を細胞内の状況へと拡張し、定量的単一分子局在化顕微鏡法を用いて、BRCA2が相同組換え修復部位でPARPiに誘導されたPARP1保持を妨げることを示す。これとは対照的に、BRCA2欠失細胞では、これらのDNA損傷部でのPARP1保持がPARPiに応答して増加することが分かった。これらの結果は、RAD51の安定性維持と、PARPiを介したPARP1保持の低減によって起こる相同組換え修復部位の保護におけるBRCA2の役割についての機構的手掛かりを示している。
